導讀：

固體制劑在生產過程中由于物料的變更、生產工藝的漂移、設備的損耗、工藝參數的變更、操作環境（溫濕度、壓差等）的變化、操作人員的更替等不可抗因素的影響，不可避免地會出現偏差情況。因此，在固體制劑生產過程中，必須正確地認知偏差，針對偏差形成原因制定并實施糾正預防措施，以持續發展的視角來管理偏差，建立健全偏差管理系統，以便及時、有效、合理地處理生產工藝過程中不可避免的偏差，從而能在保證連續生產出質量始終如一的產品的同時避免偏差的再次發生。

1、偏差及偏差管理的概念

根據ICH的定義，偏差（Deviation)是指對批準指令（生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程等）或規定標準的任何偏離。根據偏差對藥品質量影響程度的大小，可將偏差分為:次要偏差、主要偏差、重大偏差。次要偏差屬細小的對法規或程序的偏離，不足以影響產品質量，無需進行深人的調查，但必須立即采取糾正措施，并立即記錄在批生產記錄或其他GMP受控文件中;主要偏差屬較重大的偏差，可能對產品質量產生實際或潛在的影響，必須進行深人的調查，查明原因，采取糾正措施進行整改;重大偏差可能對產品的質量、安全性或有效性產生嚴重的后果，或可能導致產品的報廢，因此應當考慮是否需要對產品進行了額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產品進行穩定性考察。偏差管理（DeviationManagement)是指對生產或檢驗過程中出現的或懷疑存在的可能會影響產品質量的偏差的處理程序。

2、固體制劑生產偏差的范圍

在固體制劑生產中可能發現偏差的部門包括生產操作、物料管理、設施和設備管理、實驗室控制、質量管理、驗證管理、員工培訓等部門。可能出現的偏差有：因原料藥、藥材飲片、輔料、起始物料、中間體、中間產品、成品的投料而出現的偏差；應溫度、壓力、壓差、濕度、塵埃粒子、送風次數、真空度、時間、收率、質量等參數限度超出范圍而引起的偏差;因操作人員沒有按照SOP執行而引起的偏差；因設備或公用設施出錯而引起的偏差;因設備校驗出現問題而引起的偏差;因生產記錄填寫不完整，不規范而引起的偏差；因生產SOP需要臨時變更而引起的偏差;因臨時變更設備而引起的偏差；因外來因素污染中間體或原料藥而引起的偏差;因標簽發放、使用、剩余、銷毀數檢測過程異常發生的偏差;以及其他與要求的偏離而出現的偏差等。

3、固體制劑生產偏差的處理程序

發現偏差后，及時記錄偏差并反饋給部門負責人，部門負責人對偏差進行分析，屬于非關鍵偏差的，進行偏差記錄和評估，與批記錄一起歸檔審核。屬于關鍵偏差的，組織相關人員進行偏差調查、評估，提出偏差處理建議和預防措施，并監督現場操作人員進行偏差處理，填寫偏差記錄表，形成偏差調查處理報告，質量部負責人對偏差報告審批之后，與批記錄一起歸檔。必要時關鍵偏差需進行驗證，對工藝進行變更，并對相關人員進行培訓，避免偏差重復出現。偏差處理流程（見圖1)。

3.1偏差的應急處理偏差出現時主管部門應根據具體事件在20min內確定應急處理措施，最大限度控制產品的安全風險，保證偏差得到及時的控制。

3.2偏差記錄發現任何偏差的員工應當及時填寫匯報主管并填寫ZLAD0901700《偏差記錄表》，描述偏差的具體情況:包括偏差發生的時間、地點、標準要求、實際發生現象，并將表交給部門主管，主管報告部門經理及QA并保證在一天內報告質量部負責人。部門經理質量負責人將偏差進行分類，如果是關鍵工藝參數，對原料藥、藥材飲片、起始物料、中間體、中間產品、成品、原料藥質量有影響，對生產安全有重大影響，對環境有重大影響，或其他認為關鍵的影響，則確定重大偏差，其他為次要偏差。

3.3偏差的調查與識別重大偏差和要求調查的次要偏差應當由偏差發生部門和質量部門聯合調查。調查的過程隨偏差的類別而異，可按下列部分或全部項目（但不限于此）進行調查:了解操作者對SOP的知曉熟練程序;檢查SOP或空白記錄描述的清晰度和準確度；查閱必要的操作記錄，（如，原料分析，中間控制記錄，中間體和成品的生產批記錄等）；查閱有關設備的校驗及預防維修保養記錄;查閱廠房設施或其他公用系統的驗證及日常測試信息;查閱供應商的信息；做外加的測試原料、中間體或成品等;查閱內部的自檢報告;檢查其他相關資料。在對調查做結論時，質量部門需明確四點:一是偏差的起因以及糾正和預防措施巳確定;二是對原料藥、中間體、中間產品、成品的影響巳經確定;三是偏差記錄表巳完成；四是糾正和預防措施的方案巳經批準，四點具備之后調查才能作結論。

3.4偏差報告起草批準和歸檔偏差報告包括:《偏差記錄表》、《偏差調查表》，質量部應審核和評估偏差活動以及糾正和預防措施，在完成風險評估并確定了所有的變更、預防措施有效之后，質量部批準偏差報告。涉及變更控制及驗證的，QA應跟蹤變更情況。偏差報告和有關文件應當連同偏差記錄表，偏差調查表保存在質量部門，以便統計、分析和改進，偏差記錄表的編號要記錄在發生偏差的批生產記錄中。

4、小結

藥品的質量是企業的生命，偏差管理是一種發現問題，分析問題、解決問題保證產品質量的有效手段，貫穿于固體制劑生產的全過程，是質量保證體系的重要組成部分。在固體制劑生產過程中，應正確地正視偏差，及時調查分析、正確處理偏差，規避潛在質量風險，更好地實現工藝的控制，真正地對產品質量負責，對人民的健康負責。